最新进展:新冠病毒S蛋白与细胞ACE2的亲和力是SARS的10到20倍,科学家首次用冷冻电镜解析新冠病毒S蛋白结构

2020-02-17
来源:奇点网
  前几天,中国国家疾控中心等研究机构联合发表的近九千例新冠肺炎(COVID-19)确诊病例和疑似病例数据显示,新冠肺炎的基本传染数R0则高达3.77[1]。
  
  显然,单从传染能力上来说,这次的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)要比SARS病毒(R0:0.85-3)强的多。
  
  既然新型冠状病毒与SARS病毒都是依赖病毒表面的S蛋白与细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)结合,才得以进入细胞,那新型冠状病毒的传染性为什么比SARS病毒强呢?
  
▲ 新冠病毒图(图源:NIAID-RML)
  
  美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Jason S. McLellan团队,今天在预印版平台bioRxiv上发表研究论文[2],给了我们一个可能的解释。
  
  McLellan团队的研究人员利用冷冻电镜技术解析了新型冠状病毒的S蛋白结构,还利用表面等离子共振技术(SPR)分析了S蛋白与ACE2的亲和力。
  
  他们发现,ACE2蛋白与新型冠状病毒的亲和力竟是SARS病毒的10到20倍,而不是之前的比SARS病毒弱。这也解释了为什么新冠病毒的传染性如此之强。
  
  德克萨斯大学奥斯汀分校的Daniel Wrapp和王年爽博士,是本论文的并列第一作者。
  
▲ 从左到右:Daniel Wrapp,Jason McLellan和王年爽(图源:mclellanlab.org)
  
  在新冠肺炎疫情爆发之后没多久,中国科学院上海巴斯德研究所[3]和武汉病毒研究所[4]的科学家先后分别发现:新型冠状病毒和SARS病毒一样,也是通过利用S蛋白结合人体细胞表面的ACE2蛋白进入细胞的,只不过二者的S蛋白同源性比较低,只有76.47%。
  
  上海巴斯德研究所的科学家还通过计算机模型,评估了新型冠状病毒和SARS病毒的S蛋白与人类ACE2分子相互作用的能力。结果发现,虽然新型冠状病毒的S蛋白与ACE2之间的作用力低于SARS病毒,但是仍然非常强大。
  
  1月底,国家疾控中心团队在《新英格兰医学杂志》上发表研究论文,基于425名患者流行病学数据,他们得出新冠肺炎的R0值2.2[5],与前面的研究结果基本相吻合。
  
  不过,随着疫情的蔓延,新冠肺炎表现出的传染性明显强于SARS。本周二,中国团队基于更大规模的数据评估的R0值3.77,基本明确了新冠肺炎的传染性强于SARS。
  
▲ 新冠病毒图(图源:NIAID-RML)
  
  McLellan是研究病毒的专家,在MERS和埃博拉等病毒的结构方面做了很多非常重要的工作。
  
  在McLellan团队的研究人员看来,新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于S蛋白与ACE2蛋白的结合,搞清楚新型冠状病毒S蛋白的结构,以及它与ACE2之间的相互作用,或许就能搞清楚为什么新冠肺炎的传染性比SARS强。
  
▲ McLellan
  
  为了解析新型冠状病毒的S蛋白的结构,McLellan团队的研究人员首先根据已经公开的基因组序列,合成并纯化了新型冠状病毒S蛋白的膜外部分。然后用冷冻电镜给纯化的S蛋白拍了3207张照片,经过3D重建,获得了分辨率为3.5 Å的S蛋白三聚体结构。
  
▲ 新冠病毒S蛋白的结构
  
  通过与SARS病毒的结构比较,研究人员发现新型冠状病毒的S蛋白与SARS病毒的在结构上存在差异,但是整体上看相似度很高。从S蛋白的三聚体来看,新型冠状病毒的三聚体更容易与细胞表面的ACE2蛋白结合。
  
▲ 新冠病毒和SARS病毒结构的比较
  
  让McLellan和他的同事感到吃惊的是,通过表面等离子共振技术(SPR)分析得到的结果。新型冠状病毒S蛋白与ACE2的平衡解离常数KD是15 nM,而SARS病毒S蛋白与ACE2的平衡解离常数KD竟然达到了325.8 nM。
  
  我们都知道,KD值越大说明解离越多,S蛋白与ACE2的亲和力越弱。经过计算,新型冠状病毒S蛋白与ACE2的亲和力,是SARS病毒S蛋白与ACE2之间亲和力10倍,甚至20倍。
  
  基于此,研究人员认为,可能正是新型冠状病毒S蛋白与ACE2的高亲和力,让新冠肺炎在人与人之间传播变得容易。当然,还需要进一步研究确认这个结论。
  
▲ 新冠病毒(上)和SARS病毒(下)的S蛋白与ACE2的亲和力比较
  
  总之,McLellan团队基于冷冻电镜,以较高的分辨率解析了新型冠状病毒S蛋白的结构,为后续疫苗和抗病毒药物的研发,提供了重要的结构生物学数据支撑。
  
  还有个好消息是,据McLellan实验室透露,针对S蛋白的新冠肺炎疫苗,已经由本研究的参与者,美国国立卫生研究院疫苗研发中心的Barney Graham团队展开测试。
  
  期待好消息传来。
  
  参考资料:
  
  [1].https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v1
  
  [2].https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1
  
  [3].http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract
  
  [4].https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.914952v2
  
  [5].Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia [J]. New England Journal of Medicine, 2020.
[责任编辑:李振阳]
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